长非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)是一类长度大于200 nt的非编码RNA，它们不翻译成蛋白质而是以RNA的形式在众多生理过程中发挥重要功能。研究真核细胞中lncRNA的功能可能发掘调控生理过程的新规律和新机制，将从不同于蛋白质编码基因的角度注释和阐明基因组的结构与功能。lncRNA与蛋白质相互作用是其发挥功能的重要分子基础，研究lncRNA与蛋白质相互作用是探索其未知功能和机制的重要途径，对了解lncRNA未知的生理功能和相关分子机制至关重要。

近日，Nature Communications杂志在线发表了我院陈瑞冰教授与北京大学医学部张宁教授合作团队题为：Interactome Analysis Reveals that LncRNA HULC Promotes Aerobic Glycolysis through LDHA and PKM2的最新研究论文。该研究建立了基于定量质谱分析的lncRNA相互作用蛋白检测的新方法，并利用该方法发现lncRNA HULC通过直接结合糖酵解代谢酶乳酸脱氢酶A（LDHA）和丙酮酸激酶M2型（PKM2）促进肝癌细胞有氧糖酵解的新机制。

该研究利用tobramycin亲和纯化结合SILAC定量质谱检测建立了检测细胞内lncRNA相互作用蛋白的实验方法TOBAP-MS，实现对目标lncRNA的相互作用蛋白组的富集和高通量鉴定，并在此基础上构建了lncRNA HULC相互作用蛋白网络。TOBAP-MS为研究细胞内lncRNA相互作用蛋白组提供了新的技术手段。

研究发现lncRNA HULC通过与糖酵解通路的两个关键酶LDHA和PKM2相互作用参与细胞糖酵解代谢通路的调控。细胞代谢重编程是癌症的重要特征之一，肿瘤细胞在有氧环境下仍然维持较高的糖酵解水平，称为瓦博格效应。有氧糖酵解为肿瘤细胞的快速和持续增殖提供了必要的物质基础。作者通过一系列细胞生物学与分子生物学实验发现HULC可以直接结合LDHA和PKM2，并影响其细胞定位、磷酸化水平及其酶活性。进一步研究发现HULC作为一个衔接分子，促进LDHA、PKM2与其上游激酶成纤维细胞生长因子受体FGFR1的结合，进而使FGFR1调控的LDHA和PKM2的磷酸化水平升高，从而影响其催化活性。研究还通过细胞和体内实验，证明HULC通过调节糖酵解和氧化磷酸化之间的平衡促进肝癌增殖。

综上所述，本研究阐明长非编码RNA HULC调控有氧糖酵解的生理功能和分子调控机制。过去针对lncRNA的研究工作往往侧重于lncRNA通过调控基因表达参与细胞过程，而本研究则发现lncRNA分子能够直接与代谢酶相互作用参与调控肿瘤代谢重编程，为解析这类分子的功能与相关分子机制提供了新的证据。

博士研究生王春晴、李咏梅教授和硕士研究生严帅为本文共同第一作者，陈瑞冰教授、张宁教授为本文通讯作者。

原文链接https://www.nature.com/articles/s41467-020-16966-3