铁死亡是一种铁依赖的新型细胞死亡方式，其在形态、生化和遗传特征上都与凋亡、自噬等其他细胞死亡途径不同。细胞铁死亡的本质是胞内氧化还原稳态失衡。谷胱甘肽过氧化物酶4 (Glutathione peroxidase 4, GPX4) 是维持这一稳态的关键酶，可将诱发细胞铁死亡的脂质过氧化物转化为无毒的脂肪醇。作为细胞内的主要抗氧化分子，谷胱甘肽 (Glutathione, GSH) 和还原型硫氧还原蛋白 (Thioredoxin, Trx)是GPX4酶催化的辅因子。GSH和/或Trx的损耗将导致细胞内脂质过氧化物和活性氧自由基浓度升高，进而产生氧化应激，促使肿瘤细胞铁死亡。然而GSH和Trx抗氧化系统的循环依赖于细胞内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH) 的参与，NADPH的消耗将限制GSH和Trx抗氧化系统的正常功能。因此，通过在肿瘤部位选择性消耗NADPH可增强基于铁死亡机理的抗肿瘤疗法。

图1 缺氧敏感高分子增敏肿瘤细胞铁死亡示意图。

基于实体肿瘤的乏氧微环境，赵燕军/王征教授团队设计了含有偶氮苯和硝基咪唑功能基团的双重缺氧敏感高分子纳米载体，并包载模型小分子铁死亡诱发剂。利用小鼠乳腺癌细胞为模型，该团队发现在缺氧条件下高分子载体不仅可以增强药物的细胞摄取、实现药物在肿瘤细胞内的可控释放，还可大量消耗肿瘤细胞内的NADPH，进而导致GSH和Trx的耗竭并进一步抑制GPX4的活性，从而增敏肿瘤细胞铁死亡（图1）。由于实体肿瘤与正常组织的氧气浓度的巨大差异，该类载体的铁死亡增敏作用仅限于肿瘤细胞，对正常细胞没有毒性。

相关研究成果以“Electron-Accepting Micelles Deplete Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate and Impair Two Antioxidant Cascades for Ferroptosis-Induced Tumor Eradication” 为题发表在《ACS Nano》杂志，天津大学是第一作者单位，药学院博士生郭旭亮为论文第一作者。该研究工作得到了药学院分析中心李骘等老师的大力支持。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/ 10.1021/acsnano.0c00764