双链RNA (double stranded RNA, dsRNA) 作为病原体相关分子模式的关键类型之一，与多种病毒感染过程存在紧密关联。在特定的病理条件下，细胞会过度生成内源性dsRNA，进而触发细胞应激反应机制。dsRNA的识别和响应在病毒感染、自身免疫性疾病及恶性肿瘤等诸多重要生理病理过程中均扮演关键角色。然而，目前对其作用的分子机制尚缺乏清晰且全面的认知。

近日，天津大学医学部药学院陈瑞冰教授团队和穆昕副教授团队联合在Nature Communications发表题为 Characterization of dsRNA Binding Proteins through Solubility Analysis Identifies ZNF385A as a dsRNA Homeostasis Regulator 的研究论文。该研究建立了一种通过蛋白质组溶解度分析鉴定dsRNA结合蛋白的新方法，并在此基础上发现锌指蛋白ZNF385A作为一个新的dsRNA结合蛋白对内源性dsRNA稳态起到关键性调控作用，为其在肿瘤免疫治疗中的潜在应用提供了重要的分子基础。 

陈瑞冰课题组在既往研究中，围绕RNA结合蛋白的质谱分析方法及其分子机制开展了一系列工作（Nat Commun 2020，Mol Cell Proteomics 2021，Anal Chim Acta 2021，Nucleic Acids Res 2017），为深入理解RNA与蛋白质这两种生物大分子间相互作用的生物学意义提供了诸多新颖的见解。在本研究中，团队发现dsRNA能够诱导其结合蛋白在加热处理后出现溶解度的显著变化，并基于此原理建立了一种新的dsRNA结合蛋白检测技术，研究结果极大地拓展了目前已知dsRNA结合蛋白的范畴。

随后，团队聚焦于鉴定到的dsRNA结合蛋白ZNF385A，并发现在肺上皮细胞和多种肿瘤细胞中敲除ZNF385A均会激活干扰素通路。敲除ZNF385A引起细胞中内源性dsRNA累积，通过测序分析发现这些dsRNA主要来源于短散在元件等逆转座子。研究还发现靶向ZNF385A可增强抗癌药物DNA甲基转移酶抑制剂5-AZA-CdR的生物活性，并提高NK细胞的肿瘤杀伤效果。

天津大学医学部药学院为本论文第一单位，陈瑞冰教授及穆昕副教授为本论文共同通讯作者，药学院2021级博士研究生姜娜为第一作者。南开大学李功玉教授和天津大学梅坤荣副教授参与完成。文章还特别致谢了药学院仪器测试中心的张向阳教授和高妍老师提供的协助。该工作得到国家自然科学基金、医学蛋白质组全国重点实验室开放课题、天津市自然科学基金及天津市津南医院基础科研与临床应用孵化项目等课题的资助。